Кагрилинтид — синтетический пептид, имитирующий действие амилина — гормона, секретируемого поджелудочной железой, который регулирует уровень глюкозы в крови и аппетит.Он состоит из 38 аминокислот и содержит дисульфидную связь.Кагрилинтид связывается как с рецепторами амилина (AMYR), так и с рецепторами кальцитонина (CTR), которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, экспрессируемые в различных тканях, таких как мозг, поджелудочная железа и кости.Активируя эти рецепторы, кагрилинтид может уменьшить потребление пищи, снизить уровень глюкозы в крови и увеличить расход энергии.Кагрилинтид исследовался как потенциальное средство лечения ожирения, метаболического расстройства, характеризующегося избытком жира в организме и повышенным риском развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.Кагрилинтид показал многообещающие результаты в исследованиях на животных и клинических испытаниях, продемонстрировав значительную потерю веса и улучшение гликемического контроля у пациентов с ожирением, с диабетом 2 типа или без него.
Рисунок 1. Модель гомологии кагрилинтида (23), связанного с AMY3R.(A) N-концевая часть 23 (синий) образована амфипатической a-спиралью, глубоко погруженной в TM-домен AMY3R, в то время как ожидается, что C-концевая часть примет расширенную конформацию, которая связывает внеклеточную часть рецептор.(29,30) Жирная кислота, присоединенная к N-концу 23, остатки пролина (которые минимизируют фибрилляцию) и C-концевой амид (необходимый для связывания рецептора) выделены в виде палочек.AMY3R образуется CTR (серый), связанным с RAMP3 (белком 3, модифицирующим активность рецептора; оранжевый).Структурная модель была создана с использованием следующих матричных структур: сложная структура CGRP (рецептор, подобный рецептору кальцитонина; код pdb 6E3Y) и апо-кристаллическая структура основной цепи 23 (код pdb 7BG0).(B) Увеличение изображения 23, показывающее N-концевую дисульфидную связь, внутренний солевой мостик между остатками 14 и 17, «мотив лейциновой молнии» и внутреннюю водородную связь между остатками 4 и 11. (адаптировано из Kruse T, Hansen Дж.Л., Даль К., Шеффер Л., Сенфусс У., Поульсен С., Шляйн М., Хансен АМК, Джеппесен С.Б., Дорнонвиль де ла Кур С., Клаузен Т.Р., Йоханссон Э., Фулле С., Скайггебьерг Р.Б., Раун К. Разработка Кагрилинтида, Лонг - Действующий аналог амилина, J Med Chem., 12 августа 2021 г.;64(15):11183-11194.)
Некоторые из биологических применений кагрилинтида:
Кагрилинтид может модулировать активность нейронов гипоталамуса — отдела мозга, который контролирует аппетит и энергетический баланс (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Лозанна)).Кагрилинтид может ингибировать активацию орексигенных нейронов, которые стимулируют голод, и активировать анорексигенные нейроны, которые подавляют голод.Например, кагрилинтид может снижать экспрессию нейропептида Y (NPY) и пептида, родственного агути (AgRP), двух мощных орексигенных пептидов, и увеличивать экспрессию проопиомеланокортина (POMC) и транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART), двух мощных орексигенных пептидов. анорексигенные пептиды – в дугообразном ядре гипоталамуса (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрилинтид также может усиливать насыщающий эффект лептина, гормона, который сигнализирует об энергетическом статусе организма.Лептин секретируется жировой тканью и связывается с рецепторами лептина на нейронах гипоталамуса, ингибируя орексигенные нейроны и активируя анорексигенные нейроны.Кагрилинтид может повышать чувствительность лептиновых рецепторов и потенцировать лептин-индуцированную активацию преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3), фактора транскрипции, который опосредует влияние лептина на экспрессию генов (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Лозанна)) .Эти эффекты могут снизить потребление пищи и увеличить расход энергии, что приводит к потере веса.
Рисунок 2. Потребление пищи крысами после подкожного введения Кагрилинтида 23. (адаптировано из Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Клаузен Т.Р., Йоханссон Э., Фулле С., Скайггебьерг Р.Б., Раун К. Разработка кагрилинтида, аналога амилина длительного действия. Журнал J Med Chem., 12 августа 2021 г.;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтид может регулировать секрецию инсулина и глюкагона, двух гормонов, которые контролируют уровень глюкозы в крови.Кагрилинтид может ингибировать секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что предотвращает чрезмерную выработку глюкозы печенью.Глюкагон – гормон, который стимулирует распад гликогена и синтез глюкозы в печени, повышая уровень глюкозы в крови.Кагрилинтид может подавлять секрецию глюкагона путем связывания с рецепторами амилина и кальцитонина на альфа-клетках, которые связаны с ингибирующими G-белками, которые снижают уровни циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и приток кальция.Кагрилинтид также может усиливать секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, что увеличивает поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью.Инсулин — это гормон, который способствует хранению глюкозы в виде гликогена в печени и мышцах, а также превращению глюкозы в жирные кислоты в жировой ткани, снижая уровень глюкозы в крови.Кагрилинтид может усиливать секрецию инсулина путем связывания с рецепторами амилина и кальцитонина на бета-клетках, которые связаны со стимулирующими G-белками, которые увеличивают уровни цАМФ и приток кальция.Эти эффекты могут снизить уровень глюкозы в крови и улучшить чувствительность к инсулину, что может предотвратить или вылечить диабет 2 типа (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрилинтид также может влиять на функцию остеобластов и остеокластов, двух типов клеток, которые участвуют в формировании и резорбции кости.Остеобласты отвечают за производство нового костного матрикса, а остеокласты — за разрушение старого костного матрикса.Баланс между остеобластами и остеокластами определяет массу и прочность кости.Кагрилинтид может стимулировать дифференцировку и активность остеобластов, что увеличивает костеобразование.Кагрилинтид может связываться с рецепторами амилина и рецепторами кальцитонина на остеобластах, которые активируют внутриклеточные сигнальные пути, которые способствуют пролиферации, выживанию и синтезу матрикса остеобластов (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид также может увеличивать экспрессию остеокальцина, маркера созревания и функционирования остеобластов (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид также может ингибировать дифференцировку и активность остеокластов, что снижает резорбцию кости.Кагрилинтид может связываться с рецепторами амилина и рецепторами кальцитонина на предшественниках остеокластов, что ингибирует их слияние со зрелыми остеокластами (Cornish et al., 2015).Кагрилинтид также может снижать экспрессию тартрат-резистентной кислой фосфатазы (TRAP), маркера активности остеокластов и резорбции кости (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Эти эффекты могут улучшить минеральную плотность костной ткани и предотвратить или вылечить остеопороз — состояние, характеризующееся низкой костной массой и повышенным риском переломов (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
