API-Drug Peptide Linaclotide: Таблетка для облегчения работы кишечника и комфорта

Линаклотид – циклический пептид, состоящий из 14 аминокислот, три из которых являются цистеинами, образующими дисульфидные связи.Линаклотид структурно связан с эндогенными пептидами гуанилином и урогуанилином, которые являются природными лигандами рецептора гуанилатциклазы C (GC-C).Рецептор GC-C экспрессируется на просветной поверхности эпителиальных клеток кишечника, где он регулирует секрецию жидкости и перистальтику кишечника.Линаклотид связывается с рецептором GC-C с высоким сродством и специфичностью и активирует его за счет увеличения внутриклеточных уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ).цГМФ является вторичным мессенджером, который опосредует различные клеточные реакции, такие как секреция хлоридов и бикарбонатов, расслабление гладких мышц и модуляция боли.Линаклотид действует локально в желудочно-кишечном тракте, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на ЦНС.Линаклотид также производит активный метаболит MM-419447, который имеет фармакологические свойства, аналогичные линаклотиду.И линаклотид, и его метаболит устойчивы к протеолитическому расщеплению кишечными ферментами и в основном выводятся с калом в неизмененном виде (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Активируя рецептор GC-C, линаклотид увеличивает секрецию жидкости в просвет кишечника, что смягчает стул и облегчает дефекацию.Линаклотид также уменьшает висцеральную гиперчувствительность и воспаление, связанные с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и другими желудочно-кишечными расстройствами.Линаклотид модулирует активность кишечной нервной системы и ноцицепторов толстой кишки, которые представляют собой сенсорные нейроны, передающие болевые сигналы из кишечника в мозг.Линаклотид снижает экспрессию генов, связанных с болью, таких как вещество P и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и увеличивает экспрессию опиоидных рецепторов, которые опосредуют аналгезию.Линаклотид также снижает высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 бета (IL-1β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), и увеличивает высвобождение противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-10 (IL-1β). -10) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β).Эти эффекты линаклотида улучшают симптомы запора и боли в животе у пациентов с СРК или хроническим запором (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

В нескольких клинических исследованиях с участием пациентов с ХК или СРК-З было показано, что линаклотид эффективен и хорошо переносится.В этих исследованиях линаклотид улучшал функции кишечника, такие как частота, консистенция и полнота стула;уменьшение болей и дискомфорта в животе;и повышение качества жизни и удовлетворенности пациентов.Линаклотид также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, причем наиболее частым побочным явлением была диарея.Частота возникновения диареи зависела от дозы и обычно была легкой или умеренной степени тяжести.Другие нежелательные явления в целом были аналогичны плацебо или имели низкую частоту.При лечении линаклотидом не было отмечено никаких серьезных побочных эффектов или смертей (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).